期數:第024期 出刊日:201901

糖尿病不只有2種?

文/新陳代謝科醫師 林昆正

資料來源: Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Mar 1. pii: S2213-8587(18)30051-2. doi: 10.1016/S2213- http://www.thelancet.com/pdfs/journals/landia/PIIS2213-8587(18)30051-2.pdf
   目前糖尿病的治療,雖能控制血糖,但是仍無法阻止糖尿病病情的進展以及慢性併發症的發生。可能解釋的原因是過去在糖尿病治療上我們只專注血糖測量,但糖尿病的病因太多樣化(糖尿病是一群表現高血糖的疾病),臨床上的表現和進展各有不同,這些其實都應該要考慮在治療策略之中。

   目前最常見的糖尿病分類是第1型和第2型糖尿病,區別主要依賴胰臟β細胞抗原的自體抗體(有自體抗體:第1型糖尿病,無自體抗體:第2型糖尿病)和診斷年齡(年齡較小為第1型糖尿病)。 採用這種方法,75-85%的糖尿病患者被歸類為第2型糖尿病。 其他的糖尿病還包括,潛伏性成人自體免疫糖尿病(LADA: latent autoimmune diabetes in adults) , 影響<10%的糖尿病患者,定義是存在麩氨酸脫羧酶抗體(GADA: glutamic acid decarboxylase antibodies),在診斷時表型與第2型糖尿病無法區別,但隨著時間進展會變得與第1型糖尿病越來越相似。另外,隨著在臨床診斷中引入基因測序,幾種罕見的單基因形式的糖尿病,包括年輕人和新生兒的成年型糖尿病也陸續被注意。

   證據顯示早期治療對於預防糖尿病併發症非常重要,因為標的組織在幾十年後似乎仍受代謝控制不良影響(就是所謂的代謝記憶)。現有的治療指引,事實上就是對已發生的不良代謝控制作出反應,但是卻沒有辦法預測哪個患者需要加強治療。更精細的糖尿病分組可以提供有力的工具,在診斷時識別出那些患者有最大的併發症風險,儘早給予個別化的治療方案。同樣的,在單基因糖尿病的基因檢測確定後,就能指導臨床醫生對患者進行最佳的治療。

   以這樣的想法為目標,作者使用來自瑞典和芬蘭的四個不同族群的資料,根據非監督式(Unsupervised)的,資料驅動分群分析(data-driven cluster analysis)六個常用的糖尿病測量變量,並將其代謝,遺傳和臨床上與目前的分類進行比較,提出了新的糖尿病分類。

   研究族群資料來自:斯科訥的所有新糖尿病患者(ANDIS,瑞典,2008/01/01~2016/11/03),斯科訥糖尿病登記資料(SDR,瑞典,1996~2009),烏普薩拉的所有新糖尿病患者(ANDIU,瑞典),瓦薩糖尿病登記資料(DIREVA,芬蘭,2009~2014)和馬爾摩飲食與癌症心血管研究(MDC-CVA,瑞典,1923~1950)。分析變量選擇GADA、BMI、糖尿病發病年齡、HbA1c和根據 C 胜肽的濃度(在糖尿病的患者中的表現優於胰島素)用HOMA計算器計算得的2個估計值:β細胞功能(HOMA2-B)和胰島素阻抗(HOMA2-IR)。

   以資料驅動分群分析,根據六個變量,患者併發症和藥物處方的記錄數據做出分組,最佳的分組數為5組。考克斯回歸和邏輯回歸被用來比較用藥時間,達到治療目標的時間,以及糖尿病併發症的風險和遺傳相關性。各類組特徵如下:
  • 第1類,嚴重自體免疫性糖尿病(SAID,severe autoimmune diabetes):發病年齡低,BMI相對較低,代謝控制不良,胰島素不足和有GADA。
  • 第2類,重度胰島素缺乏糖尿病(SIDD,severe insulin-deficient diabetes ):類似於第1類(發病年齡低,BMI相對較低,代謝控制不良和低胰島素分泌(低HOMA2-B指數))但沒有GADA。
  • 第3類,嚴重胰島素阻抗糖尿病(SIRD,severe insulin resistant diabetes):胰島素阻抗(高HOMA2-IR指數)和高BMI。
  • 第4類,輕度肥胖相關的糖尿病(MOD,mild obesity-related diabetes):肥胖但沒有胰島素阻抗。
  • 第5類,輕度年齡相關性糖尿病(MARD,mild age-related diabetes):比其分類的患者年齡大,但是類似於第4類,只有稍微的代謝紊亂。

  •    比較ANDIS中各類組疾病進展,治療和糖尿病併發症的發展。 第1類和第2類的HbA1c在診斷時明顯較高於其他分類,整個追蹤期間差異持續存在。酮酸血症診斷在第1類中最為常見其次為第2類。第3類患者的非酒精性脂肪肝疾病患病率最高。ZnT8A(Zinc transporter 8 autoantibodies)自體抗體主要見於第1類患者。患者使用胰島素治療的比例在第1類和第2類最多。到使用胰島素治療的時間在第1類最短,其次是第2類。服用metformin患者的比例,在第2類最高和第1類最低。第2類患者加上第二種口服糖尿病治療時間最短,且達到治療目標的時間最長。第3類患者發展成慢性腎臟疾病的風險最高。第2類視網膜病變的風險最高。冠狀動脈事件和中風風險在經過年齡和性別校正後各類組間無顯著差異。
       作者認為新的分類方式優於傳統的糖尿病分類,因為研究結果顯示它能在診斷時識別出糖尿病併發症高風險患者,並提供有關潛在疾病機轉的信息,從而指導治療的選擇。只要使用能反映患者糖尿病的監測變量資料,可以很容易地將新的分類應用於現有的糖尿病族群(例如:來自藥物試驗和糖尿病診所的患者)。
    <   現階段我們不能宣稱新的分類表示糖尿病的病因不同,也不能宣稱這新的分類是糖尿病的最佳次分類。透過納入其他的變量,如:生物標誌物,基因型或遺傳風險評分,有可能可以再進一步將糖尿病詳細的分類。另外這個分類族群主要來自北歐患者,應用於其他種族患者的適用性還需要評估。總之,合併來自幾個對糖尿病發展重要變量的資訊會優於只有測量葡萄糖一種代謝物。透過結合診斷資訊和保健系統資料,這項研究提供了新的、更精確的、在臨床上有用的分類方向,朝向精確糖尿病藥物治療邁出重要的一步。