周邊神經病變(PN)是糖尿病最常見的併發定之一,在糖尿病病人中 其發生率高達50%。而PM病例產生疼痛性糖尿病周邊神經病變(PDPN) 者佔10%至20%,這些患者初期症狀不明顯,可能只有輕微的感覺功能減 退,會出現類似“戴手套"、"穿襪子"的感覺,往往會被患者忽視,直至發生 疼痛或灼痛,被小刀刺傷或被小腿和腳上的數百隻蜘蛛或火蟻咬傷等嚴重的 症狀才去求診。其疼痛通常開始於腳趾和近端蔓延可能持續或間歇性發作, 夜間更嚴重至使整夜無法入睡。長期的且控制不佳的糖尿病患病人的年龄和 糖尿病持續時間、高脂血症和高血壓等均會增加PDPN發生之風險。
貳、控制與治療
一、預防和維持
相關文獻提出的預防和維持PDPN的策略包括嚴格的血糖控制,控制高脂 血症和高血壓、戒菸,每日低劑量阿司匹林,適度飲酒以及保持良好的足部 護理”。在DCCT(糖尿病控制與併發症試驗)中結論:嚴格的血糖控制可降低 type1糖尿病(TIDM)患者PDPN的發生並減慢其進展。於TPD的PDPN治療的 試驗數據結果表明,T2DM的患者應與TIDM的患者相同的嚴格的血糖控制, 以減慢或預防PDPN的進展。
二、治療
糖尿病週邊神經病變的治療,主要有三個治療方向:血糖控制、足部護 理、疼痛控制。高血糖對週邊神經病變的影響似乎是濃度依賴性,一般而言 血糖儘量控制在120 mg/dL 左右,酯化血色素控制在8%以內,可有效減緩神 經病變進行。病人有糖尿病神經病變,足部護理更顯其重要性,目的是防止 潰傷、感染和截肢。造成糖尿病週邊神經痛的機轉仍不甚了解,治療的原則 以減輕疼痛,改善身體功能和提高生活品質為原則。適度的散步,伸展運 動、局部按摩、溫水浸泡、充足的休息睡眠等,都可以協助減輕神經疼痛。 傳統DPN治療包括藥物治療與非藥物治療。
為腎臟排除,腎功能不全病人應調整劑量,肌酸酐(Cler)> 60 (mL/min)150 mg 每天兩次, Cler 30-60 (mL/min)75mg每天兩次, Cler 15-30 (mL/min) 25 mg每天兩次, Clcr < 15 (mL/min) 25 mg,每天一次劑量。
劑量越高效果越佳,不過副作用發生機會增加,最常見的不良反應為頭 量、鎮靜、嗜睡、神智紊亂及血管神經性水腫。並且會有體重增加、視力模糊 的情形。使用禁忌:心力衰竭、高血壓;和hiazolidinedianes類藥物為配。伍禁 忌(由於可能對體重增加和浮腫產生累加作用,尤其是在患有心血管疾病的患 者)。由於存在有橫紋肌溶解的風險,故建議監測肌酸磷酸激酶的濃度。
2、Gabapentin (Neurontin)
Gabapentin治糖尿病週邊神經痛,一般起始劑量為300至600 mg,每日 三次。慢慢調到900 mg,每天四次(建議劑量2400-3600mg/天)。 主要副作用是 鎮靜嗜睡、頭暈和步態不穩,ataxia 共濟失調和疲勞。它不經過肝臟代謝,因 此沒有主要的CYP450藥物相互作用。嚴重腎功能不全的患者應謹慎使用。服用 藥物的患者應定期監測血中藥物濃度。
3.buloxetine(Cymbalta)
Duluxetine 為口服選擇性血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)。 此藥的 藥理作用主要是透過抑制血清素及正腎上腺素的再回收機轉,提高兩者在腦部 神經系統的含量。
可用於治療糖尿病週邊神經痛和重鬱症與廣泛性 焦慮病人。此藥是第一個獲得FDA批准用於治療PDPN 的藥物,每日劑量60mg,可有效減少糖尿病周圍神 經病變的疼痛。於腎功能不全的病人,應考慮投予較 低起始劑量,再逐漸增加治療劑量。常見的副作用包括睡眠障礙、噁心、嗜睡、 頭量和頭痛、食慾減退及便秘。由於噁心是常見的副作用,可衛教患者,飯後服 用此藥品。 禁忌症包括同時使用MAOI和窄角型青光眼。肝功能不全·大量飲酒 或肌酐清除率低於30 mL/min的患者應避免使用。監測項目包括血壓、心跳數 率:血清肌酸酐(serum creatinine)和肝臟的酵素(liver enzymes)。 Duluxetine (Cymbalta)為腸膜衣膠囊應完整吞服,不可咀嚼、壓碎,亦不可打開膠囊並將 膠囊內容物與食物攪和或與液體混合。 Duluxetine 健保規範(102/8/1):
(1)使用於糖尿病併發週邊神經病變並有臨床神經疼痛(neuropathic pain), 且符合以下條件: a、經神經科專科醫師診斷或經神經傳導(NCV)檢查證實之多發性神經
病變(polyneuropathy)。 bPain rating scale 2 41).
(2)不得併用同類適應症之藥品。
(3)使用後應每3個月評估一次,並於病歷中記載評估結果,倘 Pain rating
Scale 較前一次評估之數值未改善或未持續改善,應予停止使用。
(4)每日最大劑量為60 mg。 Duloxetine 不建議用於嚴重肝功能異常與血壓不穩定的患者。
4 Venlafaxine (Effexor )
為口服選擇性血清素與正肾上腺素再吸收抑制劑(SMRI)。
糖尿病週邊神經痛開始劑量60 mg/天,慢慢調到150 mg 到225 mg,可有效 疼痛緩解。與TCAs相比,其副作用發生率更低,最常見的包括睡眠障礙、頭痛和 噁心。此外也會出現血壓上升和心跳数率改變等副作用。
禁忌症:禁止同時使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。 監測項目為血壓,心跳數率等生命體徵
5. Valprolic acid
每日500至1200 mg,可減少27-30%中度疼痛。因為致畸胎 作用,不建議用於育齡婦女。
16, Amitriptyline
Amitriptyline 是屬三環類抗臺鬱藥。它藥理作用,包括抑制正甲腎上腺素和血 清素回收、抗膽鹼抗組織胺與拮抗g1-腎上腺受器的作用。藉由阻斷減輕神經性 疼痛神經傳遞物質回收,改變中樞對疼痛的感知,故用較低劑量就可快速緩解疼痛 達到止痛的作用。起始劑量為睡前25 me,可將劑量慢慢增加,增加到日劑量為 100 me 。 Amitriptyline有許多副作用,較常出現為抗膽鹼作用(特別是口乾、嗜睡 和尿滯留,視線模糊、便秘。
心律不齊、心肌梗塞(MI),青光眼和尿滯留患者須小心使用(有心臟疾病者 可考量選擇較少心臟副作用的 doxepin)。
使用禁忌症:包括近期心肌梗塞和同時使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。 其監測項目包括血壓,心跳數率,心電圖和體重是否增加。
四、PDPN非藥物治療
1.針灸;一項研究報告說,針灸的好處可以持續長達六個月,並減少了其他止痛藥的使用。
2.經皮神經刺激(per cutaneous nerve stimulation TENS單位),磁場治療(static
Imagnetic field therapy),低強度雷射治療(low-internsive laser therapy),單色紅外 光治换(moriochromatic infared light therapy)和脊髓電刺激(electrical spinal cord stimulation)等。
DPN是糖尿病患常見一種伴隨疼痛的慢性疾病,病患首先應做好血糖控 制,第二注意足部護理,以防止潰傷、感染和截肢。
如果出現糖尿病週邊神經痛,當需要藥物治療時,TCA比大多數其他 藥物更有效且更便宜,建議使用 armitriptyline 或 verlafaxine (Grade2B)、 duloxetine 或 pregabalin (Grade 2A)當起始治療。對於單一藥品治療效果不 佳的患者,建議採用兩種不同類別的藥品複合治療(Grade 2C)。 對於因副作
或藥物相互作用而無法耐受推薦口服藥物的老年患者,局部用製劑可能是 可行的選擇替代療法包括辣椒素霜、利多卡因貼布、外用噴或經皮神經電 刺激。辣椒素應用的複雜性(戴著手套,每天四次給藥,且使用的第一周病 患非常痛苦)可能會限制其使用。如果考慮使用鎮痛劑(例如 tramadol或 cpioid類藥物),則必須牢記這種濫用的可能性、副作用(噁心、便秘和鎮靜), 一般而言,不建議使用阿片類藥品治療糖尿病痛性神經病變(Grade 2C3 。
肆、參考資料
一、US Pharmancist January 26. 2009US Pharm. 2009:34 11:30 38.
二、U.S Pharmacist March 1, 2016
三、家庭醫學與基層醫讀第28卷第6期第217頁
四‧藥學雜誌第119佣第30卷第2期第57頁 Ti
五、Huizinga MM, Peltier A. Painful diabetic neuropathy: a management
centered review. Clinical Diabetes. 2007:23:6-15
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